MÖ 343'te Bizans, Atina Birliği'ne katıldı ve üç yıl sonra Makedonyalı İskender II. Philip'in kuşatmasını kırdı. Kuşatmanın kaldırılması, tanrıça Hekate'nin ilahi müdahalesine atfedildi ve onun yıldızını ve hilalini taşıyan madeni paraların basılması ile anıldı. Bizans, Büyük İskender yönetimindeki Makedon yönetimini kabul etti ve ancak Makedon gücünün azalması ile bağımsızlığını yeniden kazandı. MÖ 3. yüzyılda, yağmacı Galyalıları ödeme yapmak için şehrin hazinesi boşaltıldı. Roma ya bağlı bu özgür şehir, yavaş yavaş imparatorluk kontrolüne girdi ve imparator Vespasian'ın egemenliği altında kısa bir süre için özgürlüğünü kaybetti. MS 196'da gaspçı Pescennius Niger in yanında yer aldığında, Roma imparatoru Septimius Severus halkı katletti, surları yıktı ve kalıntıları Türkiye'deki Perinthus şehrine (veya Herakle, Marmaraereğlisi) kadar egemenliği altına aldı.
Daha sonra Septimius Severus, şehri aynı noktada ama daha büyük bir ölçekte yeniden inşa etti. 268'de Gallienus tarafından tekrar yağmalanmasına rağmen, şehir iki yıl sonra Gotik bir istilaya direnecek kadar güçlüydü. Roma İmparatorluğu'nda ara sıra patlak veren sonraki iç savaşlar ve isyanlarda, Bizans, Hıristiyanlığı benimseyen ilk Roma hükümdarı olan imparator I. Konstantin'in gelişine kadar dokunulmadan kaldı. 18 Eylül 324'te Chrysopolis yakınlarındaki rakip imparator Licinius un ordusunu yenen Konstantin, doğuda ve batıda tüm Roma İmparatorluğu'nun başı oldu. Bizans'ı (İstanbul) başkent yapmaya karar verdi
Bir Zamanlar İstanbul Konstantinopolis
Roma hükümdarı olan imparator I. Konstantin 18 Eylül 324'te Chrysopolis yakınlarındaki rakip imparator Licinius un ordusunu yener, doğuda ve batıda tüm Roma İmparatorluğu'nu başkent yaptığı Bizans (İstanbul) yönetmeye karar verdi.
Roma İmparatoru Konstantin zaferinden sonraki üç hafta içinde, Yeni Roma'nın kuruluş törenleri yapıldı ve çok daha büyük olan şehir, 11 Mayıs 330'da resmi olarak açıldı. Konstantinopolis, siyasi, ekonomik, dini, cazibesi ile Dünya’nın sayılı kentlerinden biri olacaktı. İtalyan denizci devletlerinin yükselişine kadar, ticarette ilk şehir ve 11. yüzyılın ortalarına kadar Avrupa'nın en güçlü ve en prestijli şehriydi.
Konstantin'in başkent seçimi antik Yunan ve Roma üzerinde derin etkileri oldu. Roma İmparatorluğu'nun güç merkezini yerinden ederek doğuya doğru hareket ettirdi ve Yunanistan'ın ilk kalıcı birliğini sağladı. Kültürel olarak, Konstantinopolis Doğu ve Batı geleneklerinin, sanatının ve mimarisinin bir kaynaşmasını teşvik etti. Din; Hristiyan, Devlet Roma ve dil ve bakış açısı Yunanca idi. Kralların ilahi hakkı kavramı, inancın savunucuları olan hükümdarlar orada gelişti. Konstantin'in altın Solidus'u değerini korudu ve bin yıldan fazla bir süre parasal bir standart olarak hizmet etti. Yüzyıllar geçtikçe Roma imparatorluğu İstanbul da 1130 yıl sürdü, İmparatorluğun merkezi olan Konstantinopolis, imparatorluğun kendisi kadar önemli hale gelecekti; sonunda, topraklar fiilen küçülmüş olsa da, Konstantiniye sonuna kadar direndi.
Konstantin'in yeni şehir surları, artık Septimius Severus tarafından başlatılan tamamlanmış Hipodrom, devasa bir saray, yasama salonları, birkaç heybetli kilise ve rakip şehirlerden alınan çok sayıda heykelle süslenmiş sokaklar gibi imparatorluk binalarını içeren Bizans'ın boyutunu üç katına çıkardı. Başkentin diğer cazibe merkezlerine ek olarak, eski duvarların (surların) ötesindeki boş alanları dolduracak olan yerleşimcilere ücretsiz ekmek ve vatandaşlık verildi. Ayrıca, Hıristiyanlar için bir karşılama, diğer inançlara karşı hoşgörü ve Yahudilere karşı yardımseverlik vardı.